Protein Cell:天津大學楊海濤研究組發表寨卡病毒研究突破性成果

來源: 時間:2016-08-11

近日,國際知名學術期刊《Protein & Cell》在線發表了天津大學生命科學院楊海濤研究組和南京大學生命科學學院籍曉雲教授等研究團隊題爲“Structural basis of Zika virus helicase in recognizing its substrates”的研究成果,論文揭開了寨卡病毒複制的奧秘。南京大學生命科學學院籍曉雲教授和天津大學田洪亮研究員爲共同第一作者,楊海濤研究員爲論文通訊作者。

 

近年來在南美洲和拉丁美洲肆虐的寨卡病毒越來越引起人們的重視和廣泛關注。寨卡病毒感染除了能夠造成新生兒小頭畸形,還能引發嚴重的神經系統疾病格林-巴利綜合征,導致患者癱瘓甚至死亡。目前寨卡病毒複制的過程及機理仍待探究。病毒複制幾乎都需要一種被稱之爲“解旋酶”的蛋白質。寨卡病毒解旋酶是一種“馬達”蛋白,它通過水解三磷酸核苷將化學能轉換爲機械能,從而實現對雙鏈核酸的解鏈功能。病毒只有將雙鏈核酸解鏈後,才能將單鏈遺傳物質進行複制,實現增殖。寨卡病毒疫情在全球範圍內迅速擴散,國際上衆多科學家紛紛開展針對其複制機理和藥物開發的相關研究。面對激烈的國際競爭,聯合科研團隊早在20165月于《Protein&Cell》雜志上發表題爲“The crystal structure of Zika virus helicase: basis for antiviral drug design”的文章,率先報導了寨卡病毒解旋酶高分辨率的三維空間結構,爲抗寨卡病毒的藥物研發奠定了重要的結構基礎。日前,該科研團隊在5月發表工作的基礎上,又獲得了突破性的新進展,率先揭示寨卡病毒複制過程中這一關鍵步驟的分子機制,保持了領先優勢。這將促進抗寨卡病毒的藥物研發,抵禦該病毒在全球範圍內的巨大威脅。

 

該科研團隊利用X光單晶衍射技術,在原子分辨率水平解析了寨卡病毒解旋酶、三磷酸腺苷(ATP)和金屬催化離子形成的三元複合物的空間結構。在研究過程中,他們成功捕捉到了寨卡病毒解旋酶結合ATP以及金屬離子的中間態。這也是首次捕捉到黃病毒屬(包括登革熱病毒、黃熱病毒、西尼羅病毒等)的解旋酶結合其天然底物ATP的中間體。通過對這一精細結構的分析,聯合科研團隊揭示了寨卡病毒解旋酶如何識別ATP和金屬催化離子的精確機制。

 

爲了探究寨卡病毒與其他黃病毒屬成員在複制機制上的差異,團隊研究人員又解析了寨卡病毒解旋酶結合其自身基因組RNA的複合物三維結構。他們發現寨卡病毒解旋酶在結合RNA後因爲其結構域發生旋轉運動,會引發較大的構象變化。更令研究人員吃驚的是,寨卡病毒解旋酶的這種構象變化與登革熱病毒解旋酶截然不同。通過這一現象,他們認爲黃病毒屬解旋酶在進化過程中演化出一種保守的分子“馬達”,它可以通過水解三磷酸核苷將化學能轉變爲機械能,用于實現病毒複制過程中的“解鏈”;然而利用不同的“運動”模式,各種病毒的解旋酶又可以差異性的識別自身的基因組RNA,用于滿足不同病毒複制的需要。在這一過程中,大自然巧妙的將“趨同”和“趨異”這兩種進化模式高度的統一起來。

 

Protein Cell:天津大學楊海濤研究組發表寨卡病毒研究突破性成果

  说明: Protein Cell:天津大學楊海濤研究組發表寨卡病毒研究突破性成果

圖注:寨卡病毒解旋酶、三磷酸腺苷(atp)和金屬催化離子形成的三元複合物的三維結構

 

Protein Cell:天津大學楊海濤研究組發表寨卡病毒研究突破性成果

  说明: Protein Cell:天津大學楊海濤研究組發表寨卡病毒研究突破性成果

圖注:寨卡病毒和登革熱病毒的解旋酶以不同的“運動”方式結合自身的基因組