中科院上海生科院 发现调控非小细胞肺癌的“双刃剑”基因(非小细胞肺癌,基因,肺腺癌,肺癌)

來源: 時間:2016-06-14

中科院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所季紅斌團隊的一項最新研究首次發現LKB1缺失引起的氧化還原態失衡,可調控非小細胞肺癌的可塑性及藥物響應,爲認識人類肺癌的發病機理提供了新視角和思路,並對肺癌的診斷和治療具有重要的臨床指導意義。5月1日,相關研究成果在線發表于國際腫瘤學術期刊《腫瘤細胞》。文章還被選爲封面文章。

據介紹,肺癌大致可以分爲小細胞肺癌和非小細胞肺癌。非小細胞肺癌是肺癌的主要類型,又可細分爲腺癌、鱗癌、腺鱗癌和大細胞癌等亞型。研究表明,不同的非小細胞肺癌亞型,如腺癌和鱗癌,具有不同的組織學特征和藥物響應效果。而LKB1是調控非小細胞肺癌發病的“明星基因”之一;臨床上,20%以上的非小細胞肺癌患者攜帶LKB1的失活型突變,對這類患者目前尚無有效的治療策略。

季红斌团队利用基因工程(Genetic Engineering)小鼠模拟人类肺癌发病过程并结合临床样本分析,长期致力于研究LKB1在肺癌发病过程中的功能和机制。研究人员结合多种实验手段发现Kras/Lkb1小鼠肺腺癌中活性氧簇(ROS)的水平明显高于肺鳞癌,且降低肺腺癌中的ROS水平可抑制其转分化为肺鳞癌。他们进一步发现,肺腺癌中ROS的异常积累源于戊糖磷酸途径(PPP)下调和脂肪酸氧化(FAO)通路失活引起的氧化还原态失衡。

他們利用Kras/Lkb1模型進一步發現, 缺失LKB1的肺腺癌和肺鱗癌對ROS誘導劑Piperlongumine和代謝藥物Phenformin具有不同的敏感性;雖然這兩種藥物對肺腺癌有一定的療效,卻會促使一部分肺腺癌轉分化爲鱗癌並導致腫瘤耐藥性的産生。

研究者诠釋了LKB1在非小細胞肺癌惡性進展過程中的階段性“雙刃劍”功能,即早期作爲抑癌基因,晚期作爲氧化還原/代謝穩態的調控因子;LKB1缺失引起的氧化還原態失衡會使肺腺癌異常積累ROS並促使其轉分化爲鱗癌,從而應對代謝應激。更重要的是,這種轉分化影響腫瘤細胞對靶向代謝藥物的響應和療效,這暗示臨床上LKB1突變的肺腺癌有可能通過轉分化爲肺鱗癌來逃脫某些靶向腫瘤代謝的藥物治療。